Odmiana liczby kopii i wyniki fałszywie dodatnich prenatalnych badań anneuploidalnych AD 4

Po pierwsze, rozkład rozmiarów wariantów liczby kopii zmienia się w zależności od długości chromosomu, przy czym chromosomy 13 i 18 mają wyższe częstotliwości powielania dużych duplikacji niż mniejszy chromosom 21 (Figura 2). Chromosomy o większych obciążeniach populacyjnych wariantów liczby kopii – szczególnie tych największych – powinny być bardziej podatne na fałszywie pozytywne wyniki. Po drugie, współczynnik zmienności sekwencji odczytanej dla każdego chromosomu moduluje wpływ wielkości wariantów liczby kopii na prawdopodobieństwo wyników fałszywie dodatnich. Na przykład, chromosom 13, który ma najwyższy z trzech badanych współczynników zmienności, jest najbardziej buforowany z efektów wariantów liczby kopii (Figura 2). Dyskusja
Niedawne postępy w nieinwazyjnym przeszukiwaniu prenatalnym opartym na cfDNA dostarczyły technik przesiewowych o znacznie lepszej charakterystyce testowej niż poprzednie metody. Jednakże dodatnia wartość predykcyjna pozostaje ograniczona w populacjach wysokiego ryzyka i niskiego ryzyka oraz w poprawie tych testy przesiewowe, w tym wytyczenie potencjalnych mechanizmów fałszywie dodatnich wyników, będą niezbędne, ponieważ absorpcja tej formy badań przesiewowych będzie nadal przyspieszać. Zidentyfikowaliśmy i zwalidowaliśmy duże warianty liczby kopii u matki na chromosomie 18 jako wiarygodne przyczyny niezgodności wyników w dwóch z czterech ciąż z fałszywie dodatnimi wynikami nieinwazyjnego badania prenatalnego. Ponadto, używając częstości wariantów liczby kopii od kohorty w dużej mierze europejskiej, oszacowaliśmy, że warianty liczby kopii matczynej mogą znacząco przyczyniać się do podwyższonego ryzyka fałszywie dodatnich wyników.
Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, próbki do badań nie zostały uzyskane w tym samym czasie, co początkowe próbki, które zostały wysłane do testów komercyjnych; dlatego możliwe jest maskowanie podstawowych zmian biologicznych zachodzących podczas ciąży. Chociaż na obecność matczynych wariantów liczby kopii nie ma wpływu czas pobrania próbki, wpływ tych wariantów liczby kopii na wnioskowanie statystyczne na temat ploidii płodu zależy od dziedziczenia płodu i frakcji płodowej, która zwiększa się wraz z wiekiem ciążowym. . W związku z tym, w późniejszej fazie ciąży, wymagane są zasadniczo nieznacznie większe warianty liczby kopii, aby uzyskać taki sam wzrost współczynnika prawdopodobieństwa wyniku fałszywie dodatniego, gdy wariant numeru egzemplarza nie jest transmitowany (rysunek 2 i tabela S5 w dodatkowym dodatku) . Po drugie, nie obserwowaliśmy bezpośrednio żadnych dużych wariantów liczby kopii będących podstawą fałszywie pozytywnych wyników nieinwazyjnego prenatalnego badania przesiewowego na chromosomie 13 lub 21. Po trzecie, nasze wstępne szacunki wpływu matczynych wariantów liczby kopii na modelowanie w oparciu o częstotliwości w całej populacji są następujące: tylko tak dobre, jak przyjęte założenia i dane, które obejmują same metody (które niekoniecznie są najlepsze z możliwych lub statyczne), współczynniki zmienności dla każdego chromosomu, zbiór unikatowych regionów genomowych, które mogą zawierać kopię liczby warianty (ryc. S4 w Dodatku uzupełniającym) oraz wspólne rozmieszczenie rozmiarów wariantów liczby kopii i częstotliwości alleli. Na przykład spektrum rozmiarów i częstotliwości wariantów liczby kopii może różnić się między populacjami europejskimi i pozaeuropejskimi, podkreślając znaczenie przyszłych badań dla różnych grup pacjentów.
Mała kohorta, taka jak nasza, jest niewystarczająca do określenia dokładnego wpływu matczynych wariantów liczby kopii na łączną liczbę fałszywie dodatnich wskaźników nieinwazyjnego badania prenatalnego opartego na cfDNA. Inne metody przesiewowe oparte na cfDNA, takie jak ukierunkowana analiza cfDNA z wybranych regionów genomowych, 6 mogą być bardziej lub mniej podatne na fałszywie dodatnie wyniki przypisywane matryminalnym wariantom liczby kopii. Jednak nawet, gdy uzasadnione są większe badania, wdrożenia nieinwazyjnego badania prenatalnego opartego na zliczaniu statystyk wynikających z sekwencjonowania shotgunu można natychmiast zmienić, aby zmniejszyć liczbę wyników fałszywie dodatnich przypisywanych matczynym odmianom liczby kopii. Na przykład, gdy zidentyfikowany zostanie matczyny wariant numeru kopii (w DNA pochodzącym z cfDNA lub PBMC, z tym ostatnim niezwiązanym przez płód), odczyty pochodzące z dotkniętego regionu mogą zostać odrzucone lub proporcjonalnie zdyskredytowane, lub efektywny rozmiar chromosomu można dostosować. Alternatywnie, wyniki z można obliczyć w stałych rozmiarach binów genomu, a nie dla całych chromosomów, tak, że specyficzne dla regionu wartości odstające, które potencjalnie odpowiadają matczynym odmianom liczby kopii, mogą być oznaczone lub odrzucone; takie podejście jest analogiczne do metod opracowanych przez Srinivasana i wsp. 20
Nasze badanie ma kilka potencjalnych implikacji dla spektrum przyczyn niezgodnych wyników badań prenatalnych
[podobne: stomatolog poznań, stomatologia katowice, dentysta legnica ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta legnica stomatolog poznań stomatologia katowice