Odmiana liczby kopii i wyniki fałszywie dodatnich prenatalnych badań anneuploidalnych AD 3

Następnie oszacowaliśmy częstotliwości populacyjne niepatogennych odmian liczby kopii na chromosomach 13, 18 i 21. W celu uzyskania tego oszacowania oceniliśmy panel referencyjny wariantów liczby kopii 19.584 osób, głównie pochodzenia europejskiego (tabela S2 w Dodatek dodatkowy), w celu ustalenia duplikacji odpowiednich chromosomów z co najmniej 50% nakładania się z unikalnymi regionami genomowymi. Wyniki
Pacjenci
Zapisaliśmy czterech uczestników, z których każdy miał niezgodne wyniki nieinwazyjnego badania prenatalnego i ustalenia kliniczne. W każdym przypadku przeprowadzono nieinwazyjne badania prenatalne za pomocą urządzenia Illumina Verifi. Trzech uczestników miało pozytywny wynik przesiewowy dla trisomii 18, a drugi uczestnik miał pozytywny wynik przesiewowy dla trisomii 13 (pełne informacje kliniczne podano w Tabeli W dwóch z trzech uczestników z pozytywnym wynikiem skriningu dla trisomii 18, zidentyfikowaliśmy matczyne warianty liczby kopii na chromosomie 18 (Figura 1C).
Pacjentem była 36-letnia primigravida. Nieinwazyjne badania prenatalne w 18 tygodniu ciąży wykazały trisomię płodową 18. Wyniki ultrasonografii w 20 tygodniu ciąży były zgodne z prawidłową anatomią płodu i zgodną biometrią. Testy diagnostyczne za pomocą amniopunkcji genetycznej były zgodne z diploidalną ciążą u samców. Pozostała część ciąży była nieskomplikowana, a zdrowe niemowlę płci męskiej podano w terminie.
Pacjent 3 był 34-letnią multigrawitą. Wyniki nieinwazyjnego badania prenatalnego w 12 tygodniu ciąży były zgodne z trisomią płodu. W 12, 16 i 20 tygodniu ciąży ultrasonografia płodu wykazała prawidłową anatomię i zgodną biometrię. Genetyczna amniopunkcja została odrzucona. Pozostała część ciąży była nieskomplikowana, a zdrowe niemowlę zostało dostarczone w terminie.
Analiza cfDNA
Analiza cfDNA od Pacjenta zidentyfikowała zduplikowany region na chromosomie 18 zawierający fragmenty 18 p 11,31 i 18 p 11,23 (1,15 Mb). Analiza cfDNA z Pacjenta 3 wykazała duplikację na chromosomie 18 obejmującym region 18 p 11,31 (487 kb) (Figura 1C). W przypadku obu pacjentów DNA matczyny z PBMC zastosowano do sprawdzenia wariantu liczby kopii za pomocą testu PCR i sekwencjonowania Sangera (Tabela S4 i Rys. S1, S2 i
Modelowanie
Ryc. 2. Ryc. 2. Częstotliwość zaludnienia i szacowany wpływ CNV u matki na wyniki fałszywie dodatnich testów. Obciążenie niepatogennych wzrostów liczby kopii na chromosomach 13 (panel A), 18 (panel B) i 21 (panel C) w kohorta 19 584 osób, głównie pochodzenia europejskiego, jest pokazana dla zakresu wielkości CNV (niebieskie kółka, prawa pionowa oś). Częstotliwości CNV w każdym polu wymiaru odnoszą się do CNV o danym rozmiarze lub większym. Dla każdego przedziału wielkości, szacowany wzrost współczynnika prawdopodobieństwa fałszywie dodatniego testu wynikającego ze wzrostu liczby kopii jest pokazany dla zakresu frakcji płodowych (szare i kolorowe linie, lewa oś pionowa). Rozmiary CNV obecnych na chromosomie 18 w Pacjentach i 3 są podświetlone (przerywane pionowe linie).
Aby modelować wpływ tych duplikacji na ryzyko fałszywie dodatnich wyników nieinwazyjnego badania prenatalnego, obliczyliśmy teoretyczny wzrost współczynnika prawdopodobieństwa wyników fałszywie dodatnich dla zakresu rozmiarów wariantów liczby kopii na chromosomach 13, 18 i 21 (Rysunek 2 i Rys. S4 w Dodatku uzupełniającym). Obliczony wzrost zależy od kilku czynników, w tym całkowitej liczby odczytów na próbkę, współczynnika zmienności dla danego chromosomu, 19 frakcji płodowej i dziedziczenia płodu wariantu matczynego numeru egzemplarza (tabela S5 w dodatkowym dodatku) . Wraz ze wzrostem frakcji płodowej sygnał nadreprezentacji zostaje stłumiony, jeśli wariant liczby kopii nie jest przekazywany płodowi, a coraz większe powielanie jest konieczne, aby osiągnąć ten sam wzrost współczynnika prawdopodobieństwa wyniku fałszywie dodatniego. Odwrotnie, jeśli wariant liczby kopii jest transmitowany do płodu, odziedziczony matczyny chromosom również przyczynia się do sygnału nadreprezentacji, eliminując zależność od frakcji płodowej. Szacujemy, że wariant liczby kopii, który był obecny u Pacjenta 1, powielony 1,15 Mb i odziedziczony przez płód, zwiększył prawdopodobieństwo fałszywie dodatniego testu statystycznego na chromosomie 18 o czynnik około 15,650, tak że przy braku płodu aneuploidia, test był prawie równoważny z rzuceniem monety. Wariant kopii o numerze 487 kb, który był obecny w Pacjent 3, ale nie odziedziczony przez płód, miał bardziej skromny szacunkowy efekt, dając wzrost prawdopodobieństwa wyników fałszywie dodatnich o współczynnik 128 do 262 dla prawdopodobnych frakcji 5 płodów. do 20%.
Czynniki wpływające na efekty wariantów liczby kopii w materiale macierzyńskim
Zidentyfikowaliśmy dwa czynniki populacyjne, które przyczyniają się do skutków matczynego kopiowania
[przypisy: osteoprotegeryna, terapia behawioralna warszawa, enelmed warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: enelmed warszawa osteoprotegeryna terapia behawioralna warszawa