Hematopoeza klonalna związana z wiekiem związana z niekorzystnymi rezultatami

Częstość występowania nowotworów hematologicznych wzrasta wraz z wiekiem. Raki te są związane z nawracającymi mutacjami somatycznymi w określonych genach. Postawiliśmy hipotezę, że takie mutacje byłyby wykrywalne we krwi u niektórych osób, które nie mają zaburzeń hematologicznych. Metody
Przeanalizowaliśmy dane z sekwencjonowania całego egzema z DNA w komórkach krwi obwodowej 17 182 osób, które nie zostały wybrane do fenotypów hematologicznych. Szukaliśmy mutacji somatycznych, identyfikując uprzednio scharakteryzowane warianty pojedynczego nukleotydu i małe insercje lub delecje w 160 genach, które są mutacje nawracające w rakach hematologicznych. Obecność mutacji analizowano pod kątem związku z fenotypami hematologicznymi, przeżyciem i zdarzeniami sercowo-naczyniowymi.
Wyniki
Wykrywane mutacje somatyczne występowały rzadko u osób w wieku poniżej 40 lat, ale znacznie wzrastały z wiekiem. Wśród osób w wieku od 70 do 79 lat, w wieku od 80 do 89 lat i od 90 do 108 lat, te mutacje klonalne zaobserwowano u 9,5% (219 z 2300 osób), 11,7% (37 z 317) i 18,4% (19 z 103), odpowiednio. Większość wariantów występowała w trzech genach: DNMT3A, TET2 i ASXL1. Obecność mutacji somatycznych wiązała się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia raka hematologicznego (współczynnik ryzyka, 11,1, 95% przedział ufności [CI], 3,9 do 32,6), wzrost śmiertelności z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka, 1,4; % CI, 1,1 do 1,8) oraz wzrost ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej serca (współczynnik ryzyka, 2,0; 95% CI, 1,2 do 3,4) i udar niedokrwienny (współczynnik ryzyka, 2,6; 95% CI, 1,4 do 4,8).
Wnioski
Związany z wiekiem hematopoeza klonalna jest powszechnym stanem, który wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia raka hematologicznego i śmiertelności z dowolnej przyczyny, z tym ostatnim prawdopodobnie ze względu na zwiększone ryzyko choroby sercowo-naczyniowej. (Finansowane przez National Institutes of Health i inne.)
Wprowadzenie
Uważa się, że rak powstaje w wyniku stopniowego nabywania genetycznych lub epigenetycznych zmian, które przekształcają normalną komórkę1. Stąd istnienie stanu przednowotworowego z jedynie zmianami inicjującymi może być wykrywalne u niektórych osób, które nie mają innych objawów choroby. Na przykład szpiczak mnogi jest często poprzedzony gammapatią monoklonalną o nieznanym znaczeniu, a przewlekła białaczka limfocytowa jest zwykle poprzedzona monoklonalną limfocytarną limfocytami.3.
Kilka linii dowodowych sugeruje, że klonalna hematopoeza, będąca wynikiem ekspansji komórek, które niosą inicjującą mutację u kierowcy, może być aspektem starzejącego się układu hematopoetycznego. Klonowa hematopoeza u osób w podeszłym wieku została po raz pierwszy wykazana w badaniach, które wykazały, że około 25% zdrowych kobiet w wieku powyżej 65 lat ma skośny wzorzec inaktywacji chromosomu X w komórkach krwi obwodowej, 4,5 co w niektórych przypadkach jest związane z mutacje w TET2.6 Zdarzenia somatyczne o dużej skali, takie jak insercje i delecje chromosomów (indele) i utrata heterozygotyczności, występują również we krwi około 2% osób w wieku powyżej 75 lat .7,8 Preleukemiczne hematopoetyczne komórki macierzyste zawierające jedynie mutację inicjującą kierowcę stwierdzono w szpiku kostnym pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML), która znajduje się w remisji.9-11
W badaniach sekwencjonowania zidentyfikowano zestaw nawracających mutacji w kilku rodzajach nowotworów hematologicznych.12-24 Jednak częstość występowania tych mutacji somatycznych w populacji ogólnej jest nieznana. Testowaliśmy hipotezę, że somatycznie pozyskane warianty pojedynczych nukleotydów (SNV) i małe indele mogą być wykrywalne we krwi osób starszych, które nie mają żadnych nieprawidłowości hematologicznych.
Metody
Przykładowe badanie
Próbę badawczą wybrano spośród 22 grup populacyjnych w trzech konsorcjach (patrz Tabela S1 w Dodatkowym dodatku, dostępna w pełnym tekście niniejszego artykułu). Protokoły tych badań zostały zatwierdzone przez komisje etyczne we wszystkich zaangażowanych instytucjach; wszyscy uczestnicy otrzymali pisemną świadomą zgodę. Wykluczono osoby z brakującymi danymi na temat wieku (116 osób) lub liniami komórkowymi jako źródłem DNA (492 osoby).
Sekwencjonowanie całego egzamu i ukierunkowane sekwencjonowanie amplikonu
DNA otrzymano z poszczególnych kohort, a dalsze przetwarzanie przeprowadzono w Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology. W skrócie, genomowe DNA podlegało hybrydowemu wychwytywaniu, sekwencjonowaniu i wyrównaniu przy użyciu szerokiej platformy genomicznej i rurociągu Picarda. Przeanalizowaliśmy pliki BAM dla SNV za pomocą MuTect z filtrowaniem OxoG i dla indeli za pomocą Indelocator.25,26. Przeprowadzono klinicznie zatwierdzony, ukierunkowany test amplikonu do sekwencjonowania 95 genów w wybranych próbkach.
Wywołanie wariantów
Przeszukaliśmy literaturę i Katalog Mutacji Somatycznych w Raku (COSMIC; http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic) (patrz Tabela S2 w Uzupełniającym dodatku) i
[przypisy: Dentysta warszawa, stomatolog zielona góra, gabinet stomatologiczny Warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: Dentysta warszawa gabinet stomatologiczny Warszawa stomatolog zielona góra