Hematopoeza klonalna związana z wiekiem związana z niekorzystnymi rezultatami AD 6

Uczestnicy z cukrzycą typu 2 mieli nieco większe prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji niż osoby bez cukrzycy typu 2 w każdej grupie wiekowej (ryc. S5 w dodatku uzupełniającym). Choroby sercowo-naczyniowe są główną przyczyną śmierci na całym świecie. Biorąc pod uwagę związek mutacji somatycznych z podwyższoną śmiertelnością związaną z przyczynami i związanymi z układem sercowo-naczyniowym, przeprowadziliśmy analizy asocjacyjne danych z dwóch kohort obejmujących 3353 osoby, dla których dostępne były dane dotyczące choroby wieńcowej i udaru niedokrwiennego. Po wykluczeniu osób z wcześniejszymi zdarzeniami, stwierdziliśmy zwiększoną łączną częstość występowania zarówno choroby niedokrwiennej serca, jak i udaru niedokrwiennego u nosicieli mutacji (ryc. S12A i S12B w dodatkowym dodatku). W analizach wielozmiennych, które obejmowały wiek, płeć, status w odniesieniu do cukrzycy typu 2, skurczowe ciśnienie krwi i wskaźnik masy ciała jako współzmienne, wskaźniki ryzyka dla incydentów choroby wieńcowej i udaru niedokrwiennego u osób z mutacją somatyczną w porównaniu z tymi bez mutacji wynosiły odpowiednio 2,0 (95% CI, 1,2 do 3,5; P = 0,02) i 2,6 (95% CI, 1,3 to 4,8; P = 0,003) (rys. S12C do S12F w dodatkowym dodatku).
Dane dotyczące tradycyjnych czynników ryzyka palenia, poziomu cholesterolu całkowitego i poziomu cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości były również dostępne dla podgrupy uczestników. Obecność mutacji somatycznej pozostała istotnie związana z incydentem choroby wieńcowej i udarem niedokrwiennym, nawet w obecności tych czynników ryzyka, a ryzyko było jeszcze większe u osób, które miały wariancję allelu wariantowego 0,10 lub wyższą (tabela S12 w Dodatku Dodatek).
Dyskusja
Stwierdziliśmy, że mutacje somatyczne prowadzące do klonalnego wzrostu komórek krwiotwórczych były częste w badanej populacji ogólnej, ponieważ 10% osób w wieku powyżej 70 lat nosiło te zmiany. Dokładna częstość występowania hematopoezy klonalnej zależy od tego, jak zdefiniowane są mutacje powodujące raka i od czułości techniki stosowanej do wykrywania mutacji, a zatem może znacznie przekroczyć to oszacowanie. Wydaje się, że hematopoeza klonalna obejmuje znaczną część dotkniętej tkanki u większości osób; na podstawie proporcji alleli z mutacją somatyczną stwierdziliśmy, że mediana 18% leukocytów krwi obwodowej stanowi część nieprawidłowego klonu. W niewielkiej liczbie przypadków mogliśmy badać w kierunku wzdłużnym, z czasem utrzymywała się też klonalna hematopoeza; we wszystkich badanych przypadkach mutacje były nadal obecne po 4 do 8 latach.
Stwierdziliśmy, że geny najczęściej mutowane w klonalnej hematopoezy to DNMT3A, TET2 i ASXL1. To odkrycie jest zgodne z wynikami wcześniejszych badań, które wykazały, że mutacje DNMT3A i TET2 były częstymi i wczesnymi zdarzeniami w AML i zespole mielodysplastycznym .9,10,14,16 Modele mysie utraty funkcji DNMT3A lub TET2 wykazały, że zmutowany hematopoetyczny komórki macierzyste mają zmienione wzorce metylacji w genach pluripotencji i przewagę konkurencyjną nad komórkami macierzystymi typu dzikiego, ale rak rzadko rozwija się u myszy, a kiedy to robi, rozwija się dopiero po długim okresie latencji.35-38 Podobnie nasze dane pokazują, że ludzie z hematopoezą klonalną mogą żyć przez wiele lat bez rozwoju nowotworów hematologicznych, chociaż są narażeni na zwiększone ryzyko w porównaniu z osobami bez mutacji.
Niektóre geny, które są często zmutowane w AML i zespół mielodysplastyczny były nieobecne lub bardzo rzadkie w tym badaniu. Ich rzadkość prawdopodobnie wskazuje na to, że współpracują zamiast inicjować mutacje. Chociaż mutacje w genach swoistych dla raków limfoidalnych były rzadko wykrywane, TET2 i DNMT3A są często zmutowane w niektórych nowotworach limfoidalnych, a zdarzenie inicjujące takie nowotwory może wystąpić w hematopoetycznym komórce macierzystej.24,39-42 Może to wyjaśniać, dlaczego niektóre z nowotwory, które rozwinęły się u osób z tymi mutacjami były limfoidalne.
Nasze dane pokazały, że większość osób z klonalnymi mutacjami w krwi obwodowej nie miała zespołu mielodysplastycznego lub innego nowotworu hematologicznego; Ponadto u większości osób, które ocenialiśmy, w najbliższym czasie nie rozwinął się żaden klinicznie zdiagnozowany nowotwór. W tym czasie przedwczesne byłoby genetycznie przesiewowe zdrowych osób pod kątem obecności klonu somatycznego, ponieważ dodatnia wartość predykcyjna dla obecności nowotworu lub dla rozwoju raka jest niska. Konieczne będą dalsze badania, aby ostatecznie ocenić naturalną historię hematopoezy klonalnej.
Być może najbardziej zaskakującym odkryciem w naszym badaniu była zwiększona śmiertelność wśród osób z klonami w porównaniu do osób bez klonów Efekt ten jest znacznie większy, niż można wytłumaczyć samym rakiem hematologicznym, jest synergistyczny z dużą szerokością dystrybucji czerwonych krwinek (co może być markerem zaburzeń hematopoezy spowodowanym przez klon) i może być związany ze zwiększonym ryzykiem incydentu wieńcowego choroba serca i udar niedokrwienny u osób z klonami. Związek mutacji somatycznych z chorobą niehematologiczną może być spowodowany zakłóceniem przez zmienne, które obecnie nie są znane lub mogą po prostu stanowić wspólną konsekwencję leżącego u podstaw procesu starzenia się. Alternatywnie może reprezentować wspólną wspólną patofizjologię pozornie niepowiązanych zaburzeń. Na przykład, komórki linii monocytów-makrofagów są uważane za ważne mediatory miażdżycy tętnic i cukrzycy typu 2, 43,44, ale nie wiadomo, czy ich funkcja może być zmieniona przez mutacje somatyczne, które występują w komórkach macierzystych.
Podsumowując, stwierdziliśmy, że mutacje somatyczne, które napędzają klonalną ekspansję komórek krwi, były częstym objawem u osób w podeszłym wieku i najczęściej dotyczyły DNMT3A, TET2 lub ASXL1. Proponujemy, że związana z wiekiem hematopoeza klonalna jest powszechnym stanem przednowotworowym, co wiąże się również ze zwiększoną śmiertelnością ogólną i zwiększonym ryzykiem choroby kardiometabolicznej.
[hasła pokrewne: szczoteczka do przestrzeni międzyzębowych, cena morfologii, omułek nowozelandzki ]

Powiązane tematy z artykułem: cena morfologii omułek nowozelandzki szczoteczka do przestrzeni międzyzębowych