Hematopoeza klonalna związana z wiekiem związana z niekorzystnymi rezultatami AD 5

Wpływ mutacji somatycznych na śmiertelność z wszystkich przyczyn. Panel A jest działką leśną ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny związanej z posiadaniem klonu somatycznego, wśród uczestników z kohorty JHS, kohorty Ashkenazi z projektu Longevity Genes (UA), MEC, Finlandia-Stany Zjednoczone Kohorty badania genetyki NIDDM (FUSION) i kohorty badania Botnia. Pudełka wskazują współczynnik ryzyka dla pojedynczej kohorty, z liniami poziomymi wskazującymi 95% przedziały ufności, a diamenty przedstawiają wyniki metaanalizy ze stałymi efektami dla wszystkich kohort. Wszystkie modele obejmowały grupy wiekowe (<60 lat, 60 do 69 lat, 70 do 79 lat, 80 do 89 lat i 90 lat lub więcej), status w odniesieniu do cukrzycy typu 2 i płeć jako współzmienne w proporcjonalnych zagrożeniach Coxa analiza. Badanie Botnia obejmuje rodzeństwo Helsinki z kohortą cukrzycową i dane z rejestru cukrzycy Scania. Panel B pokazuje krzywe przeżycia Kaplana-Meiera wygenerowane z danych z tych samych kohort, co te z panelu A. Lewy panel zawiera dane od uczestników, którzy byli młodsi niż 70 lat w momencie stwierdzenia DNA, i prawy panel danych od uczestnicy, którzy ukończyli 70 rok życia. Panel C przedstawia wyniki analizy proporcjonalnych zagrożeń Coxa w zakresie śmiertelności ogólnej u osób zi bez mutacji, stratyfikowanych według normalnej lub wysokiej szerokości rozkładu czerwonych krwinek (RDW). Pudełka wskazują współczynnik ryzyka dla pojedynczej kohorty, z liniami poziomymi wskazującymi 95% przedziały ufności, a diamenty przedstawiają wyniki metaanalizy ze stałymi efektami dla wszystkich kohort. Wszystkie modele obejmowały grupy wiekowe (<60 lat, 60 do 69 lat, 70 do 79 lat, 80 do 89 lat i 90 lat lub więcej), status w odniesieniu do cukrzycy typu 2 i płeć jako współzmienne. Następnie oceniliśmy, czy obecność mutacji somatycznej wpłynęła na ogólne przeżycie, na podstawie dostępnych danych od 5132 osób w siedmiu kohortach (ryc. 4), z medianą okresu obserwacji wynoszącego 96 miesięcy. W modelu skorygowanym o wiek, płeć i status w odniesieniu do cukrzycy typu 2, przenoszenie mutacji wiązało się ze zwiększoną śmiertelnością z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka 1,4; P = 0,02 przez metaanalizę o ustalonym działaniu ze współczynnikami beta uzyskanymi z Modele proporcjonalnego hazardu Coxa dla poszczególnych kohort) (rysunek 4A). Analiza przeżycia Kaplana-Meiera z danych od uczestników, którzy byli w wieku 70 lat lub starszych wykazała zwiększone ryzyko śmierci wśród osób z mutacją (P <0,001 na podstawie testu rangowego) (Figura 4B, dla wyników według kohorty, patrz Rys. S9 w Dodatku Uzupełniającym). Śmierć z samych tylko nowotworów hematologicznych nie mogła wyjaśnić obserwowanego wzrostu śmiertelności, ponieważ tylko osoba z mutacją zmarła na raka hematologicznego. Kiedy przeprowadziliśmy analizę śmiertelności specyficznej dla przyczyny, stwierdziliśmy, że osoby z mutacjami miały wyższe ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale nie z powodu raka (ryc. S10 w Dodatku uzupełniającym).
Ponieważ stwierdziliśmy, że obecność mutacji somatycznych była istotnie związana z większą szerokością dystrybucji czerwonych krwinek, zbadaliśmy również, czy obecność mutacji była synergiczna z podwyższoną szerokością dystrybucji czerwonych krwinek w odniesieniu do ryzyka śmierci. Wysoka szerokość podziału czerwonych krwinek była związana ze zwiększoną śmiertelnością z wszystkich przyczyn w starzejącej się i krytycznie chorej populacji, 31-33, ale mechanizm odpowiedzialny za to powiązanie jest niepewny. Informacje o szerokości rozkładu czerwonych krwinek były dostępne dla 2409 uczestników w dwóch kohortach. W analizie skorygowanej o wiek, płeć i status w odniesieniu do cukrzycy typu 2 stwierdziliśmy, że osoby, które miały mutację w połączeniu z szerokością dystrybucji czerwonych krwinek wynoszącą 14,5% (górna granica normalnego zakresu) lub wyższą znacznie zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z tymi, którzy mieli prawidłową szerokość dystrybucji czerwonych krwinek i nie mieli mutacji (współczynnik ryzyka, 3,7; P <0,001 przez metaanalizę o ustalonych efektach ze współczynnikami beta oszacowanymi na podstawie modeli Coxa dla dwie kohorty). Natomiast osoby, które miały dużą szerokość rozkładu czerwonych krwinek i brak mutacji, miały mniejszy wzrost śmiertelności (Figura 4C i Fig. S11 w Dodatku Uzupełniającym).
Stowarzyszenie Mutacji Somatycznej z Chorobą Cardiometaboliczną
Ostatnie badania wykazały, że duże, somatyczne zmiany chromosomalne w komórkach krwi obwodowej były związane z cukrzycą typu 2. 34 Stwierdziliśmy również, że mutacje somatyczne w genach, o których wiadomo, że powodują nowotwory hematologiczne, były nieznacznie, ale istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2, nawet po skorygowaniu o potencjalne zmienne zakłócające (iloraz szans, 1,3; P <0,001) (tabele S6 i S7 w dodatkowym dodatku) [hasła pokrewne: RTG panoramiczne, dinoprost, usuwanie blizn potrądzikowych ]

Powiązane tematy z artykułem: dinoprost RTG panoramiczne usuwanie blizn potrądzikowych