Hematopoeza klonalna związana z wiekiem związana z niekorzystnymi rezultatami AD 3

W przypadku wariantów na chromosomie X u mężczyzn, liczba ta została podzielona przez 2. Indel oznacza insercje i delecje. Chociaż szukaliśmy mutacji w genach związanych z wieloma różnymi nowotworami hematologicznymi, przede wszystkim zidentyfikowaliśmy geny najczęściej mutowane w AML i zespole mielodysplastycznym. Najczęściej mutowanym genem był DNMT3A (403 warianty) (rysunek 2A i rysunek S2 w dodatkowym dodatku), a następnie TET2 (72 warianty) i ASXL1 (62 warianty). W TET2 tylko eksonu 3 uzyskano przez wychwytywanie egzonu (co odpowiada około 50% regionu kodującego), a część egzonu 12 ASXL1, która odpowiada za około 50% mutacji w tym genie, miała słabą głębokość pokrycia. Tak więc mutacje w TET2 i ASXL1 są prawdopodobnie niedostatecznie reprezentowane w tym badaniu. Inne często zmutowane geny obejmowały TP53 (33 warianty), JAK2 (31 wariantów) i SF3B1 (27 wariantów).
W badaniach sekwencjonowania zespołu mielodysplastycznego i AML u większości pacjentów występują mutacje w dwóch lub większej liczbie genów odpowiedzialnych za kierowanie (mediana liczby mutacji powtarzanych genów u pacjentów z de novo AML wynosi 517). W badaniu tym stwierdziliśmy, że 693 z 746 osób z wykrywalną mutacją miało tylko jedną mutację w zbiorze badanych genów (ryc. 2B i ryc. S2 w dodatkowym dodatku), co było zgodne z hipotezą, że te ludzie mieli klony niosące tylko zmiany inicjujące.
Najbardziej rozpowszechnioną zmianą w wariancie somatycznym była przemiana cytozyna-to-tymina (C . T) (Figura 2C), która jest uważana za somatyczną mutacyjną sygnaturę starzenia się.16,29 Mediana wariantu frakcji allelu dla zidentyfikowane mutacje wynosiły 0,09 (Figura 2D), co sugeruje, że warianty są obecne tylko w podgrupie komórek krwi i wspierają ich pochodzenie somatyczne, a nie zarodkowe.
Trwałość mutacji somatycznych w czasie
DNA komórek krwi uzyskano od 4 do 8 lat po uzyskaniu początkowego pobrania DNA w celu ukierunkowanego sekwencjonowania u 13 osób z 17 mutacjami somatycznymi (4 osoby miały 2 mutacje). We wszystkich przypadkach mutacje wykryte we wcześniejszym punkcie czasowym były nadal obecne w późniejszym punkcie czasowym. Dla 10 mutacji wariantowa frakcja alleli pozostała taka sama lub nieznacznie się zmniejszyła, a dla 7 mutacji zwiększono frakcję allelu wariantowego; nowe mutacje wykryto u 2 osób. Jednak żadna z 13 osób nie miała raka hematologicznego (ryc. S4 w dodatkowym dodatku).
Czynniki ryzyka związane z mutacją somatyczną
Aby zrozumieć czynniki ryzyka, które przyczyniły się do wykrywalnej mutacji, przeprowadziliśmy wieloczynnikową analizę logistyczno-regresyjną, która obejmowała wiek, płeć, status w odniesieniu do cukrzycy typu 2 oraz pochodzenie jako współzmienne (tabele S6 i S7 oraz rys. S3B w Dodatku Dodatek). Zgodnie z oczekiwaniami wiek był największym czynnikiem ryzyka mutacji. Częstość występowania zespołu mielodysplastycznego jest nieco wyższa u mężczyzn niż u kobiet. W naszym badaniu, wśród osób w wieku 60 lat lub starszych, mężczyźni mieli zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia wykrywalnej mutacji w porównaniu z kobietami (iloraz szans, 1,3; 95% CI, 1,1 do 1,5, P = 0,005 według regresji logistycznej). Uważa się, że lankiści mają mniejszą częstość występowania zespołu mielodysplastycznego i nowotworów mieloproliferacyjnych niż inne grupy w Stanach Zjednoczonych30. W naszym badaniu okazało się, że Latynosi mieli mniejsze ryzyko mutacji niż osoby pochodzenia europejskiego, w innych grupach nie różnił się istotnie od ryzyka u osób pochodzenia europejskiego (tabele S6 i rys. S5 w Dodatku uzupełniającym). Spośród genu, o który pytaliśmy, spektrum mutacji nie różniło się istotnie pomiędzy grupami przodków (ryc.
Stowarzyszenie Mutacji Somatycznych z Ryzykiem Raka Hematologicznego
Klonalne stany nadmierne, takie jak gammapatia monoklonalna o nieznanym znaczeniu, wiążą się ze zwiększonym ryzykiem raka. Spośród kohort, które wniosły dane do badania, dwie (kohorty badania Jackson Heart i wieloetniczna kohorta) miały podłużne informacje uzupełniające dotyczące raka, które zostały zdiagnozowane po pobraniu DNA. Łącznie stanowiły one 3342 osoby, w tym 134 (4,0%), u których wykryto mutacje somatyczne we krwi. W medianie okresu obserwacji 95 miesięcy odnotowano 16 przypadków raka hematologicznego, z których 5 (31%) było w grupie, która miała wykrywalne mutacje (tabela S8 w dodatkowym dodatku).
Rysunek 3. Rysunek 3. Rozwój nowotworów hematologicznych. Panel A to wykres przedstawiający ryzyko wystąpienia raka hematologicznego wśród osób z ogólnymi mutacjami somatycznymi i wśród osób z wariantową frakcją allelową (VAF) 0,10 lub wyższą, w porównaniu do osób bez mutacji, w dwóch kohortach: badanie Jackson Heart (JHS) kohorta i wieloetniczna kohorta (MEC)
[więcej w: mięśnie mimiczne twarzy anatomia, tamponada nosa, malassezia leczenie u psów ]

Powiązane tematy z artykułem: malassezia leczenie u psów mięśnie mimiczne twarzy anatomia tamponada nosa